Durante il Medioevo la Valtellina seguì le sorti della restante Lombardia. Essa fu sempre soggetta dal punto di vista ecclesiastico ai vescovi di Como, mentre civilmente dopo essere stata soggetta al Comune di Como venne incorporata verso la metà del XIV secolo nel Ducato di Milano. Gli abitanti dei vicini Grigioni, che già erano entrati più volte in Valtellina, nel 1512, approfittando delle invasioni straniere che avevano preso avvio nel 1494, la occuparono tutta pur garantendo alle popolazioni locali il rispetto degli antichi privilegi e consuetudini. Il 27 giugno 1512, con il Giuramento di Teglio, la Valtellina venne ufficilmente annessa ai Grigioni. Gli svizzeri istituirono una struttura amministrativa costituita da un capitano di valle che risiedeva a Sondrio e che veniva sostituito ogni quattro anni, mentre gli altri due terzieri venivano retti da un podestà di durata biennale. A parte erano governati il ricco contado di Chiavenna e quello di Bormio che avevano alle spalle una lunga storia di indipendenza e autogoverno.

L'alta Valtellina fu marginale teatro di scontri durante la Prima Guerra Mondiale (in particolare passo dello Stelvio e Ortles). Documenti dell'esercito elvetico stilati tra il 1870 ed il 1918 (come per esempio il rapporto del colonnello Arnold Keller) indicano piani avanzati d'invasione della Valtellina (così come della Val d'Ossola) sia a livello di tattiche difensive che offensive. Con queste manovre gli elvetici intendevano difendere i fianchi del Canton Ticino in caso di conflitto italo-svizzero.

Alla fine della Seconda Guerra Mondiale doveva diventare l'ultima roccaforte della Repubblica Sociale Italiana: si pensava infatti di raggruppare tutte le forze repubblichine in Valtellina creando il "Ridotto alpino repubblicano", cosa che nei fatti non avvenne, perché le forze militari e paramilitari repubblicane si sciolsero dopo il 25 aprile 1945.

Nell'estate del 1987 la Valtellina fu sconvolta da una serie di drammatici eventi naturali che causarono alcuni morti e numerosissimi danni all'intera valle. Il giorno 28 luglio 1987 l'abitato di Sant'Antonio Morignone, frazione del comune di Valdisotto, rimase sepolto sotto una vastissima frana staccatasi improvvisamente dal vicino Pizzo Coppetto. L'enorme quantità di rocce e detriti accumulatisi sul fondovalle a causa della frana ostruì il letto del fiume Adda. Per garantire il regolare deflusso delle acque, nei mesi seguenti la Protezione Civile fu costretta a realizzare un percorso in gallerie sotterranee come alternativa all'originale letto del fiume.